Michael Scofield, brillant ingénieur en génie civil, souffrant de trouble émotif, avec un QI exceptionnel, commet un braquage pour être incarcéré dans la même prison que son frère Lincoln Burrows, condamné à mort pour le meurtre de Terrence Stean, un homme d'affaire philanthrope et frère de la vice-présidente des États-Unis d'Amérique. Michael est convaincu de l'innocence de Lincoln, et possède les plans de la prison, dont les travaux de rénovation lui avaient en partie été confiés par le biais de son employeur, tatoués sur le corps. Il est confiant dans un plan d'évasion qu'il a méticuleusement mis au point et dont il ajuste les pièces peu à peu. Scofield se fait er pour diabétique dans le but d'avoir un accès quotidien à l'infirmerie qui serait le "maillon le plus fragile" dans la sécurité. Il y fait la rencontre de Sara Tancredi, médecin de la prison et fille du gouverneur de l'État. Une ex-compagne de Burrows, Lisa Rix, a la garde de leur fils L.J, qui se fait arrêter en possession de drogue. L'avocate de Scofield et ex-fiancée de Burrows, Veronica Donovan, se doute de ce que son client prépare.

Une émeute fermente dans la prison. Scofield doit récupérer une vis, élément clé de son plan, qui lui a été volée par un des gangs (les "bleachers"). Il doit aussi récupérer un certain médicament pour continuer de simuler son diabète qui lui donne accès à l'infirmerie, partie aussi de son plan d'évasion. Peu à peu, les événements s'accumulent contre lui. Dehors, Veronica son avocate enquête sur l'affaire de Burrows (le meurtre de Stean) et visionne une cassette vidéo accablante. Au même moment les services secrets manœuvrent pour se débarrasser de tout ce qui peut empêcher l'exécution de Burrows et ne n'hésitent pas à recourir au meurtre; une menace pèse maintenant sur Véronica.

Veronica arrive à convaincre la jeune femme à tout lui raconter, mais les services secrets vont lui mettre la main dessus. En prison, Michael teste avec succès Sucre afin de savoir s'il peut lui faire confiance, mais Sucre refuse de participer à l'évasion et se fait transférer dans une autre cellule. Scofield a un nouveau codétenu : Haywire, qui ne lui inspire aucune confiance. Le déroulement du plan est bloqué car Scofield ne peut pas cre. Abruzzi lui a coupé deux orteils pour le faire parler à propos de Fibonacci, sans succès, puis décide de coopérer et de l'aider dans son plan en échange des informations que Scofield devra lui livrer à temps. Sucre a des doutes sur la stabilité des sentiments de sa compagne Maricruz.

Kellerman et Hale (les agents des Services Secrets) manœuvrent pour faire transférer Scofield. Un premier chantage contre le directeur échoue, ils reviennent à la charge et font craquer le directeur. Avec son transfert certain, le plan de Scofield tombe à l'eau. Veronica a réussi à associer un avocat spécialiste en peine de mort, et ensemble ils découvrent que la bande vidéo est truquée. En prison, Scofield a terminé le trou dans sa cellule et peut aller et venir dans les recoins de la prison. et il s'en sert pour identifier laquelle des trois routes menant à la prison, English, Percy et Fritz, il doit choisir pour échapper à la police à l'issue de leur évasion, si elle réussit.